抑制性白细胞免疫球蛋白样受体(LILRBs)


01

新药研发的战略选择

Kactus

在如今越来越成熟的新药研发路径下,抗体发现好做,靶点难求,想做First-in-class,新靶点新机理将是战略选择的关键点,而抑制性白细胞免疫球蛋白样受体LILRBs将会是新机理新靶点的选择之一。


02

抑制性白细胞免疫球蛋白样受体(LILRBs)

Kactus

抑制性白细胞免疫球蛋白样受体(The leukocyte Ig-like receptor subfamily B LILRB)是一类一次跨膜的糖蛋白,该类蛋白的胞外区有免疫球蛋白类似(Ig-like)的结构域,胞内区域有ITIM基序(Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif 基于酪氨酸的免疫受体抑制性基序)。该家族有LILRB1,LILRB2,LILRB3,LILRB4,LILRB5个成员,也分别称为CD85J, CD85D,CD85A, CD85K和 CD85C;另外还有一个亲缘接近的成员LAIR1。LILRBs将会是潜在的新药研发特别是肿瘤药物的靶点在于,首先其含有ITIM基序,膜受体通过结合对应的配体能够激活受体胞内的ITIM基序,经过一系列的信号传导后抑制T细胞的激活,LILRBs和免疫检查点蛋白如CTLA4,PD-1等相同的ITIM基序的,是新型的免疫检查点蛋白分子。其次,LILRBs的几个成员也会直接表达在肿瘤细胞表面,直接起到维持肿瘤细胞的生长发育的作用。鉴于LILRBs对于肿瘤细胞的多功能性,靶向LILRBs将对肿瘤治疗起到多种调节功能。


1.png


03

LILRBs的研发管线

Kactus

作为一个新型的靶点,全球范围内披露的研发管线不多,其中代表性的公司为IMMUNE ONC。部分进展较快的管线如下:


12.png


BND-22是靶向LILRB1受体的“first-in-class”人源化IgG4单克隆抗体,目标是用于治疗实体瘤,由Biond Biologics公司研发。通过阻断HLA-G和LILRB1互作导致的免疫抑制,其可以激活T细胞,巨噬细胞,NK细胞介导的先天和适应性免疫。预计将于2021年中启动临床试验。作为极具潜力的新型免疫检查点药物,BND-22也受到了赛诺菲的青睐。据悉双方于2021年1月12日签署了全球独家许可协议,Biond Biologics公司将获得赛诺菲1.25亿美元的现金预付款,并有权获得超过10亿美元的里程碑付款,以及未来产品销售分成。


2.png

图片来源:Biondbio官网


IO-202是IMMUNE ONC一款靶向免疫抑制性受体LILRB4的单克隆抗体,其作为靶向髓细胞免疫检查点(myeloid checkpoint)的抗体抑制剂是真正的first in class。其目前正处于临床I期,适应症为Acute Myeloid Leukemia(AML)和Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML),其中AML的治疗上于2020年10月获得了FDA授予的孤儿药资格,下图揭示了其在治疗AML上的作用原理,除此之外Immune-Onc还在拓展在实体瘤和其它血液瘤方面的适应症。


3.png

图片来源:Immune-Onc公司官网


Jounce Therapeutics的JTX-8064为靶向LILRB2的特异性抗体,LILRB2主要表达在单核细胞,巨噬细胞,树突状细胞等髓系细胞,其与MHC-I,ANGPTLs等肿瘤微环境相关配体结合会导致免疫抑制,而JTX-8064则可以阻断HLA-G等配体的免疫抑制作用(见下图)。JTX-8064临床1期实验已经于2021年初正式启动并完成了患者入组,其临床实验方案包括了JTX-8064单药和与PD-1抑制剂的联合用药。


4.png

图片来源:Jounce SITC-2020 poster


NC410是明星科学家陈列平教授创立的公司NextCure的研发管线中的第二个药物,NC410为LAIR-2融合蛋白,该蛋白能够作为诱饵捕捉LAIR-1,通过阻断LAIR-1与胶原蛋白的结合实现解除免疫抑制作用,从而起到增强T细胞和树突细胞的功能,发挥抗肿瘤活性。除此之外Immune-Onc的管线中的IO-106也是针对LAIR-1该靶点,目前正处于临床前研发阶段。不同的是IO-106是一个单抗,机理也是阻断LAIR-1与胶原蛋白的结合。


04

LILRB的功能和抗体发现案例分享

Kactus

然LILRBs的临床试验是最近两年的事情,但是在科研界LILRBs的抗体作为潜在药物的研究早已开展,早在2012年Junke Zheng等就报道过LILRB2功能。Angiopoietin-like proteins (ANGPTLs)蛋白家族是LILRB2的重要配体,其中ANGPTL5的作用力最强,和LILRB2的亲和力是5nM。ANGPTs家族蛋白在非常多的细胞均有高丰度的表达,这些可溶性的蛋白可以被低氧诱导分泌,在体内直接或者间接的影响造血干细胞和白血病干细胞的活性。

Xun Gui(2019,etc.)等通过大量工作验证了LILRB4介导的T细胞抑制机理,并开发了一个LILRB4人源化中和抗体--mAb h128-3,其能够阻断APOE对于LILRB4的激活效果,进而解除对T细胞的抑制作用,最终达到杀伤肿瘤的目的。除此之外,h128-3还可以介导ADCC和ADCP,进一步增强免疫疗效(详情见下图)。


5.png

图片来源:参考文献1


作者还对该抗体的识别表位做了进一步研究,发现mAb h128-3结合于LILRB4的D1结构域,并且如果突变D1结构域中E54A, R56Q和P103S,mAb h128-3和D1结构域的结合能力会极大的降低。该工作对后续的抗体发现工作具有一定的指导意义。


6.png

图片来源:参考文献1


Mitsunori Shiroishi等研究了LILRB1和LILRB2与MHC I类分子的结合情况,发现二者更加倾向于结合HLA-G,且主要是通过D1D2进行结合的。这对免疫和抗体筛选策略具有一定指导意义。